私的名盤紹介―真の雑食を目指して

自分の心に残った作品を紹介することで、新たな音楽を見つけるきっかけとして頂ければ嬉しいです。

HIVプロテアーゼ阻害剤

プロテアーゼ阻害剤(PI)導入 以降の死者数
(1)HIVプロテアーゼ阻害剤
protease inhibitorの
登場により、HIVの予後は
近年大きく改善している。
(2)2007年末現在、9種類の薬剤が
認可されている。
(3)米国で1995年に導入されてから、
AIDSによる死亡数は減少したが、
ここ数年死亡数は横ばいである。

作用機序
(1)HIVの機能タンパク質は
前駆体タンパク質として
逆転写酵素によって合成される。
(2)HIV自身がコードする
プロテアーゼは、
前駆体タンパク質を切断して活性化する。
※活性化されるタンパク質には逆転写酵素、プロテアーゼ、
インテグラーゼ等の酵素や
構造タンパクがあり、いずれも
ウイルス増殖に必須である。
(3)PIはこのプロテアーゼを阻害することによりウイルス増殖を阻害する。

HIVプロテアーゼの構造
(1)HIVプロテアーゼ
の構造はX-ray
crystallography
(X線回折による
結晶構造の分析)
によって解析される。
(2)HIV Proteaseは
ホモダイマーで、
それぞれの
サブユニットは99の
アミノ酸で構成
される。
(3)活性中心はサブユニット間
に存在し、Asp-Thr-Gly
という配列を持っている。
このAsp残基が触媒として働く。
(†)Each sites of the HIV protease are
labelled according to the resemblance
to an English Bulldog or a fat cat.

HIV プロテアーゼは、 前駆体タンパクを加水分解により 切断する。
(1)HIV Proteaseの中央部が開裂することによって、水が求核剤として働くようになる。このため、
結合力の小さい状態にあるペプチド結合が加水分解される。
(2)二つのflaps部位は、
基質結合時に最大で7Å移動する。
(3)レトロウイルスは変異率が高く、しかもアミノ酸の変異は数個であるため、阻害剤の結合を容易に免れることができる。
(4)特定のPIに晒され続けると、活性部位は迅速に変異する。

PIの一般的な副作用
(1)感覚異常
(2)下痢
(3)悪心、嘔吐
(4)高血糖、高トリグリセリド血症
インスリン分泌低下による。
高脂血症と併せて年間30%リスクで
虚血性心疾患のリスクが高まる。
(5)水牛様脂肪沈着buffalo hump
四肢の脂肪が減少し、
腹部と上背部に脂肪が蓄積する。
(6)高コレステロール血症

代表薬①リトナビル
(1)一日1,200mgの投与が必要で、
消化管副作用が強いため
現在では、単独では
あまり使われない。
(2)
他のプロテアーゼ阻害剤
のブースター、
エンハーサーとして
用いられている。(※)
(3) ブーストされた
阻害剤の血中最低濃度
Cminが上昇するため、
耐性出現を軽減する。
※全てのPIは、肝臓の薬物代謝酵素CYP3A4アイソザイムを
少量で強力に阻害する。このため、PI投与により薬剤の血中濃度は容易に上昇する。

代表薬②ロピナビル、NFV
(1)ロピナビル
低用量のリトナビルと
併用されることが多い。
食中服用。半減期は5時間。
少量のリトナビルは消化管
副作用が比較的小さく、CYP3A4阻害も達成されるため、
ロピナビルの血中濃度を上昇させるのに役立っている。
(2)NFV
非ペプチド性のPIであり、経口利用
されることが多い。NFVはCYP3Aに
あまり代謝されないため、
リトナビルでのブーストはできない。
下痢を起こしやすいがロペラミドで対処可

代表薬③硫酸アタザナビル
経口吸収率が高く、半減期は7時間。食後服用。
グルクロン酸トランスフェラーゼの競合阻害薬で、
高ビリルビン血症と黄疸、心筋作用としてPR間隔の延長による
脈拍数低下が既知の副作用である。

参考文献
1.イラストレイテッド薬理学、
Richard A. Harvey他、丸善出版、2012
2. 図解 薬理学、越前宏俊、医学書院、2010
3. 医系 免疫学、矢田純一、中外医学社、2011
4. 今日の治療薬2012、浦部晶夫他、南江堂、2012
5. Three-dimensional structure of aspartyl protease from human immunodeficiency virus HIV-1, Manuel A. Navia, Nature 337, 615 - 620 (16 February 1989)
6. Structure of complex of synthetic HIV-1 protease with a substrate-based inhibitor
at 2.3 A, Miller M, Science 246, 1989
7. Structure at 2.5-A resolution of chemically synthesized human immunodeficiency
virus type 1 protease complexed with a hydroxyethylene-based inhibitor, Jaskólski M,
Biochemistry 1991 Feb
8. Selection of High-Level Resistance to Human Immunodeficiency Virus Type 1 Protease Inhibitors, Watkins T, Antimicrob Agents Chemother. 2003 Feb
9. 日経サイエンスHP http://www.nikkei-science.com/beyond-discovery/hiv/06.html
(2013/05/16閲覧)
10. UCLA Department of Chemistry and Biochemistry HP, 2009
http://people.mbi.ucla.edu/yeates/153AH_2009_project/sriphanlop.html
(2013/05/16 閲覧)
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Systematic Chaos

Author:Systematic Chaos
独断と偏見により、お気に入りのCDを紹介して行きます。
医学部医学科の大学生として臨床医となるべく勉強していました。(2011/04-2017/03)
無事医師免許取得し、2017年より研修医一年目として社会人生活が始まりました。
新しいことばかりでストレスも多いですが、相変わらず様々な音楽に触れております。
山下達郎ファンクラブ
TATSURO MANIA会員。
水樹奈々ファンクラブ
S.C. Nana Net 会員。
上坂すみれファンクラブ
コルホーズの玉ねぎ畑 会員。
自分にとって魅力的な音楽を、様々な視点で、
新旧洋邦を問わず掘り下げて参ります。
初心者ですが宜しくお願いします。
好きなジャンル:
1. AOR, MOR, ソフトロック
2. R&B,ファンク, モータウン,
ニュージャックスウィング,
フィラデルフィアソウル, シカゴソウル,
ブルーアイドソウル
3. ポップス、Jポップ
渋谷系、ニューミュージック
4. プログレッシブロック
5. ハードロック, へヴィメタル,
プログレッシブメタル, スラッシュメタル,
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6. ジャズ,フュージョン,
ハードフュージョン, アシッドジャズ,
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ジャズロック
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オルタナティブヒップホップ
8. エモ, スクリーモ
9. ハウス, アシッドハウス,ディスコ

ライブラリは65,000曲ほどです。
ヘッドフォンはAKGのQ701、Audio TechnicaのATH-ESW9、
イヤフォンはShure-SE425を使っています。
iPod ClassicにTEAC-HAp50またはATH-PHA31i(ポータブルヘッドフォンアンプ)を挿して聴いています。
ブログとして記事を書くことを通じて
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